DANNO E CAUSE DEL DANNO

virchow nel 1800 enunciò:

“tutte le forme di danno d’organo iniziano con alterazioni molecolari strutturali all’interno della cellula”

Il danno cellulare originato da una noxa patogena può portare a due destini nel caso in cui la noxa sia troppo violenta, la necrosi o l’apoptosi.

le cause del danno a livello cellulare sono molteplici, come già sottolineato possono essere fisiche, chimica e biologiche, ma ne esistono altre che comprendono l’alimentazione, la genetica dell’individuo l’ambito immunologico e quello endocrino.

                   

                                                  

la necrosi arriva nel momento in cui lo stimolo è dannoso e continuo e la cellula è estremamente danneggiata tanto da rompersi e riversare il suo contenuto citoplasmatico nelle zone adiacenti scatenando una risposta infiammatoria.

Danni non letali alla cellula che non causano morte cellulare possono riadattare o incorrere in displasie che per via dell’alterazione funzionale della crescita diventano tumori.

(la displasia prima di diventare tumore diventa displasia in situ, una situazione ancora controllabile, quando la massa danneggiata diventa tumore inizia a fare metastasi espandendosi).

Una forma di danno che spesso si riscontra è quella dovuta a fenomeni di ipossia e ischemia, due cose ben distinte.

IPOSSIA:l’ipossia è la mancanza di ossigeno nel normale flusso ematico, ciò vuol dire che all’organo arrivano i nutrienti ma non l’ossigeno

ISCHEMIA: l’ischemia è una forma più grave di danno rispetto all’ipossia, si origina da un blocco di un vaso sanguignio dovuto a un trombo o embolo, il che non permette all’organo di ricevere il flusso ematico, viene quindi privato di ossigeno e dei nutrienti necessari.

Dopo che la noxa patogena (Con noxa intendiamo un danno a carico dell'organismo) ha compiuto l’azione dannosa, la morte cellulare arriva indipendentemente se lo stimolo dannoso c’e ancora.

gli stimoli che portano alla morte cellulare sono molteplici

(sezione istologica di un vaso sanguigno ischemico, si nota il ridotto diametro del vaso)

• aumento di specie reattive dell’ossigeno, durante la normale respirazione cellulare vengono prodotti superossidi che portano alla formazione dei radicali liberi, molecole molto reattive che aggrediscono qualunque macromolecola sia essa lipidica, proteica o di carboidrato.

   causano danno a dna e membrane plasmatiche.

• la riduzione di ATP prodotta porta all’accumulo di acido lattico e fosfati inorganici che hanno la grave conseguenza di abbassare il pH della cellula deattivando magari importanti enzimi.

• l’aumento eccessivo della concentrazione di calcio, provoca l’attivazione di una serie di enzimi come proteasi e endonucleasi che provocano danni alle strutture interne della cellula e alla membrana stessa.

• danni al mitocondrio erano già legati alla morte programmata delle cellule, infatti la liberazione del citocromo c nel citoplasma è un segnale intracellulare per l’apoptosi.

   l’aumento del calcio citosolico, lo stress ossidativo provoca il danneggiamento dei mitocondri che           

   iniziano a rilasciare citocromo c nel citoplasma provocando la morte cellulare.

Per il danno ai radicali liberi esistono dei sistemi per evitare che queste molecole  causino dei danni gravi alla cellula, la presenza di enzimi che demoliscono i radicali, il loro decadimento spontaneo, la fagocitazione da parte degli spazzini e antiossidanti.

L’enzima che si libera dei radicali liberi è la super ossido dismutasi (SOD)

L’enzima trasforma i radicali liberi in acqua ossigenata che a sua volta è ridotta in acqua grazie alla ossidazione del ferro 2+ a ferro 3+ o con enzimi perossidasi che la ricudono anche essi in acqua.

Un ottimo antiossidante del nostro copro è il glutatione che aiuta i perossisomi a detossificare la cellula dai radicali.

RISPOSTE ADATTATIVE

1-risposta dell’reticolo endoplasmatico liscio.

il reticolo endoplasmatico liscio permette alla cellula di detossificare dall’azione di agenti chimici esterni, l’ingresso nel corpo di sostanze da datossificare inducono ipertrofia del reticolo che aumenta di dimensione aumentando la propria efficacia.

esempio: pazienti sotto l’uso di fenobarbital, non dovrebbero assumere alcol, perché questo induce ipertrofia del reticolo, che quindi diminuisce la concentrazione terapeutica del farmaco.

Questa forma di adattamento avviene specialmente nel fegato dove le cellule devono detossificare e eliminare molti agenti chimici come vari farmaci, ipertrofia permette un aumento dello sviluppo degli enzimi e una miglio eliminazione di queste sostanze.

2-risposta dei mitocondri

la risposta che può arrivare a livello mitocondriale riguarda fenomeni i ipertrofia o atrofia che modifica la forma e il numero di creste nei mitocondri.

chi soffre di cirrosi alcolica ha mitocondri ipertrofici conforme irregolari e la presenza di cristalloidi.

3-risposta del citoscheletro

le risposte adattative citoscheletriche sono per lo più patologiche e riguardano fenomeni di iperplasia o atrofia.

malfunzionalmenti dei filamenti che formano il citoscheletro, provocato anche da alcuni farmaci puo causare il malfunzionamento del movimento chemiotassico dei leucociti che quindi diventano inerti e incapaci di muoversi, malfunzionamenti alla strutta del citoscheletro che forma ciglia o flagelli causa sterilità nel uomo, gli spermatozoi hanno un flagello non funzionale e funzionante, e l’incapacità di espellere i batteri con le ciglia.

MECCANISMI D’ACCUMULO INTRACELLULARE.

l’accumulo intracellulare può portare a gravi conseguenza, c’e la possibilità che lisosomi non riescano più a eliminare le sostanze introdotte, o che le cellule accumulino pigmenti che in alte quantità sono tossiche.

-accumulo di lipidi, presenti soprattutto nel fegato, tra cui troviamo colesterolo  e triacilgliceridi, alcune patologie come arteriosclerosi e la sindrome di niemann- pick.

-l’accumulo di proteine si evidenzia dalla presenza di macchie eosinofile.

l’accumulo può avvenire per mancanza di sistemi di controllo che elimino le proteine in eccesso o mutazioni del controllo sulle chaperonine per il corretto folding delle proteine.

Di norma le proteine accumulate sono marcate ed eliminate, se il loro numero aumenta sensibilmente allora avviene l’apoptosi.

-i pigmenti introdotti esternamente sono spesso forma di danno, un pigmento come il carbone nel 1800 veniva spesso inalato dai minatori che si ammalavano e morivano per complicanze alle vie respiratorie.

altri pigmenti esogeni sono i tatuaggi che si insinuano negli interstizi extra cellulari ma non danno infiammazione.

aluni pigmenti endogeni, come la lipofuscina sono pigmenti prodotti durante la vecchiaia non danno azione dannosa ma permettono di evidenziare danni dai radicali.

Esistono poi altri pigmenti che normalmente non sono dannosi, come la melanina, emosiderina e la bilirubina.

esistono anche altre forme di danni dovute al  invecchiamento, è stato dimostrato che dei fibroblasti umani, con il passare delle generazioni replicative, la loro capacità di formare un monostrato a confluenza diminuiva, questo fattore è chiamata senescenza replicativa.

L’invecchiamento è stavo visto che è anche originato da un accorciamento dei telomeri, è un danno naturale che avviene indipendentemente da farmaci, ma alcune patologie possono accelerare questo processo.

L’invecchiamento provoca anche fenomeni di calcificazione metastatica o distrofica (calcificazione delle valvole cardiache).