I TUMORI parte II

Cari lettori, i prossimi post  li rilascerò in breve tempo in quanto sono già tutti scritti e devono solo essere rivisti e sistemati, non voletemene se ci sono errori grammaticali o altro, se sono così tediosi e infantili lasciate pure un commento evidenziandolo, e provvederò a correggerli.

IMMUNO-SORVEGLIANZA CONTRO I TUMORI

Il S.I agisce contro cellule tumorali evitando che queste si espandano in modo anomalo.

Le cellule del S.I riconoscono dei marker che sono proteine provenienti direttamente dalla cellula tumorale e che sono espresse unicamente da loro, riconoscendo queste proteine il S.I può attivare una risposta immunitaria specifica contro queste cellule.

Le proteine tumorali citate prendono il nome di antigeni tumorali.

Il sistema immunitario ha un ruolo importante nel combattere un tumore, delle rilevanze cliniche supportano questa tesi:

• In primo luogo si verifica l’ipertrofia dei linfonodi nella zona colpita dal tumore, con aumento del linfociti (iperplasia) che si riscontrano poi nell’infiltrato dei tumori, questo è utile per impedire al tumore una rapida espansione nei tessuti
• é clinicamente provato che l’immunodeficienza provoca un aumento del numero di neoplasie formate e che quindi è più comune riscontrare tumori in rapida crescita in chi non possiede più il proprio S.I
• Il rigetto del tumore è dovuto al sistema immunitario acquisito che riconoscendo non self le neoplasie le attacca come sostanza estranea e provoca il rigetto della massa.

Gli antigeni tumorali sono proteine espresse solo dalle cellule neoplasiche e non dalle cellule normali, questi antigeni sono usati dalla risposta immunitaria come marker per attaccare le sole cellule tumorali ma non il tessuto sano.

Il concetto di immuno-sorveglianza venne adottato prima da Paol Ehrlich, e poi affinato sucessivamente negli anni 50-60

Esistono molte prove cliniche che dimostrano il ruolo del S.I contro i tumori.

• Chi è soggetto a interventi come la timectomia è soggetto alla diminuzione di linfociti T nel sangue che portano a una mancanza nel S.I, ciò aumenta la probabilità di avere formazioni neoplasiche 
• L’avvanzamento con l’eta porta alla diminuzione dell’efficienza del S.I (regressione naturale del timo) che ha come conseguenza l’aumento del incidenza di tumori
• Alle volte i tumori presenti in un soggetto sano regrediscono
• La maggior parte dei tumori analizzati hanno antigeni tumorali e quindi sono attaccabili dal proprio S.I

L’immuno-sorveglianza data dal nostro S.I è spesso inefficiente, la ricerca clinica mira a poter fornire una soluzione per aumentare l’efficienza della risposta immunitaria

ANTIGENI TUMORALI

Questi antigeni sono proteine non-self riconosciute dal S.I e usate come marker che attaccare cellule neoplasiche.

Questi antigeni non self si sviluppano da cellule che prima erano self per via di vari fattori.

• il processo di mutazione ha portato a modificare anche alcuni tratti alcune componenti proteine della cellula
• L’over-espressione  di alcune geni provoca la presenza di molte strutture proteiche  enzimatiche che però producono proteine con sequenza o ripiegamento non corretto (dovuto a un problema del enzima)
• Espressione deregolata dei geni
• Presenza di virus trasformanti o oncogeni che inducono la produzione di proteine virali.

Gli antigeni tumorali abbiamo detto essere una prerogativa delle cellule neoplasiche, ma in realtà non è sempre così, infatti questi antigeni si dividono in due categorie

ANTIGENE TUMORE SPECIFICO, antigeni presenti solo sulle cellule tumorali

ANTIGENE TUMORE ASSOCIATO, presenti sia su cellule neoplasiche che su cellule sane.

Esistono diversi metodi di sfruttare questi marker antigenici,alcuni sono antigeni sierologici, diagnosticati con antisiero o anticorpi monoclonali, altri sono riconosciuti in modo specifico da linfociti T e li si diagnostica per lo sviluppo clonale delle cellule T negli infiltrati (oltre alla presenza di macrofagi e granulociti)

Esempio di antigeni tumorali:

• proteine virali prodotti da virus
• prodotti dei geni oncogeni o geni oncosopressori
• produzione di proteine trascritte da geni tipicamente silenziati
• aumento della produzione di proteine enzimatiche

Per uso diagnostico spesso vengono usati degli anticorpi in grado di riconoscere questi antigeni tumorali che sono presenti.

• antigeni oncofetali —> prodotti da geni utili solo nella fase fetale ma ce nella fase adulta sono inespressi perché soppressi
• antigeni glicoproteici e glicolipidici
• antigeni tessuto specifico

A livello del siero invece si trovano antigeni liberi che possono indicare sia casi di neoplasia che casi non neoplasici, infatti vanno interpretati sempre con altre analisi pi specifiche.

A livello clinico è stato scoperto che le cellule T citotossiche sono in grado di riconoscere alcune marker tumorali e mediare il rigetto del tumore stesso. La ricerca si sta sforzando di trovare un modo che possa aumentare l’azione dei linfociti T contro il tumore, il problema sussiste se il marker di riconoscimento è anche un antigene self, ciò creerebbe una patologia autoimmune.

MECCANISMO D’AZIONE

Quando abbiamo lo sviluppo di neoplasie, alcuni antigeni tumorali sono liberati sulla sede del tumore, dovuti a produzione di proteine in esubero che escono dalle cellule, o proteine virali prodotte dal DNA oncogeno.

Questi antigeni sono riconosciuti dalle cellule dendritiche non ancora mature che maturano poi esprimendo le proteine su strutture MHC II nei linfonodi, differenziando cellule T e B.

Questa presentazione avviene anche in sede al tumore dove le cellule APC presentano l’antigene all’immunità acquisita che differenzia diventando aggressiva contro il tumore.

Le Cellule T rilasciano INF e IL2 che attiva le NK e i macrofagi.

Le NK cellule sono cellule dell’immunità innata che si attivano quando riconosco con i loro recettori corpi estranei o la parte FAB costante di un anticorpo, attaccano tumori che esprimono poche MHC I in quanto queste inibiscono l’azione delle NK.

Le NK si attivano quando viene rilasciato IL12 o IL15, poi loro stesse rilasciano INF per attivare i macrofagi, attaccano le cellule tumorali rilasciando sostanze che portano alla morte della cellula, fanno un danno che prende il nome di LAK.

I macrofagi invece hanno la funzione di produrre sempre le sostanza ossidanti dalle specie reattive del ossigeno e fagocitare corpi estranei. la loro attivazione avviene grazie a citochine pro-infiammatorie liberate nel sangue e alle cellule T

Per concludere abbiamo anche un attacco dalla difesa umorale sia innata, cioè l’azione del complemento, sia acquisita quella originata dagli anticorpi prodotti dalle cellule B.

La funzione che hanno non è solo di eliminare l’antigene ma anche quella di presentare l’antigene assoiato a costimolatori BC7

Le cellule T CD8 sono le cellule citotossiche che eliminano e contengono la crescita tumorale, il loro differenziamento segue meccanismo diversi:

Nel primo caso l’antigene rilasciato dalle cellule tumorali viene preso dalla cellula APC del sistema immunitario e processato, per poi essere espresso alle cellule T CD8, ma questo è solo uno dei segnali necessari, per questo le cellule APC esprimono anche un costimolatore chiamato BC7 che permette quindi al linfocita T di maturale completamente anche in assenza di cellule T helper.

Se in prossimità ci sono già cellule T helper presenti saranno loro a rilasciare le citochine necessarie per il differenziamento e non il fattore costimolatorio delle APC.

Le cellule T CD4 invece usano solo il costimolatore delle APC associato alla presentazione dell antigene  per potersi dfferenziare, il costimolarore è rappresentato da una proteina trasmembrana CD40 che li lega a un ligando della cellula T CD4 chiamato CD40L

Le cellule T CD8 uccidono la cellula targhet dopo averla riconosciuta e legata a se, liberando delle sostanze che permettono la formazione di pori chiamati perforine nella quale entrano calcio e acqua, che provocano la lisi cellulare (rottura dell’omeostasi del calcio), oppure sempre con lo stesso meccanismo liberano segnali apoptotici che entrando nella cellula causano la sa morte per apoptosi.

PERCHE IL S.I A VOLTE è INEFFICACE?

1. antigeni tumorale nascosti o espressione a bassa concentrazione
2. fenomeno downregolativo delle MHC e mancata espressione alle cellule T
3. assenza di costimolazione per le cellule T CD8
4. induzione di tolleranza per l’antigene tumorale 
5. produzione di anti-infiammatori
6. i tumori producono la chemochina CCL22 che richiama i linfociti treg che bloccano i T

TERAPIE CONTRO I TUMORI

La prima forma di terapia è la chirurgia ove possibile, che comporta l’asportazione del tumore

L’utilizzo della radioterapia, quindi il bombardamento della massa tumorale con raggi beta, gamma protoni e neutroni, che danneggiano il patrimonio genetico delle cellule facendole morire, questa terapia è usata per curare parecchie tipologie di tumori ben confinati in una zona del corpo ma non viene usata per nessun altro caso patologico.

l’ultima forma terapica che è quella più comune prevede l’uso di farmaci chemioterpici

Antagonisti dei Folati: methotrexato

Questo farmaco inibisce l’enzima diidrossifolato, necessario nello sviluppo dei nucleotidi per il DNA 

questo impedirebbe normali processi come la replicazione del DNA essenziale per la mitosi

Antimetaboliti di purine e pirimidine: 5-fluorouracile

Questo chemioterapico blocca la timidilato stintasi, questo enzima trasferisce un metile da un donatore a un accettore, ma quando lega al 5-fluorouracile al posto che prendere un gruppo metrico prende il fluoro e con il 5diidrossitetraidrofolico  forma un complesso ternario stabile che non si scinde

Alchilanti: ciclofosfamidi

Questi chemioterapiti, sono molto aggressivi e non riconoscono il targhet tumorale, infatti vengono anche somministrati in loco al tumore con interventi chirurgici, questi farmaci alchilanti avrebbero la funzione di causare mutazioni mortali al DNA che porterebbero la cellula a morire.

Sono farmaci molto aggressivi e infatti  sono spesso usati in casi di trapianti del midollo per uccidere le cellule midollari del ricevente.

Inibitori delle topoisomerasi: etoposide

Questi farmaci hanno una meccanismo non del tutto chiarito che blocca le topoisomerasi e con loro bloccano i sistemi che permettono la riparazione del DNA da super avvolgimenti che se non risanati bloccano la replicazione, quindi impediscono ai tumori di crescere e se una cellula non può replicarsi tende a morire, oltre al fatto che questo è stimolato dai danni al DNA.

Inibitori dei microtubuli: Alcaloidi della vinca

Questi farmaci causano la depolimerizzazione dei microtubuli che se non si formano  non permettono la spedizione dei cromosomi durante la mitosi, il che creerebbe due cellule figlie con aneuploidia, cioè un numero maggiore o minore di cromosomi che ne comporta la morte.

In generale le terapie farmacologiche sfruttano i geni onogeni, perché hanno bisogno di targhet portici espressi da attaccare e non possono invece sfruttare geni oncosopressori che invece non vengono più espressi, mentre la terapia genetica si basa sui geni oncosopressori